На месте

Биология связи, том 6, Номер статьи: 508 (2023) Цитировать эту статью

702 доступа

18 Альтметрика

Подробности о метриках

Аденоассоциированный вирус (AAV) является мощным вектором для трансдукции генов in vivo, и ожидается местное терапевтическое применение AAV, например, при кожных язвах. Локализация экспрессии генов важна для безопасности и эффективности генетической терапии. Мы предположили, что экспрессию генов можно локализовать путем создания биоматериалов с использованием полиэтиленгликоля (ПЭГ) в качестве носителя. Здесь мы показываем, как один из разработанных носителей ПЭГ эффективно локализует экспрессию генов на поверхности язвы и снижает нецелевые эффекты в глубоких слоях кожи и печени как репрезентативный орган для оценки отдаленных нецелевых эффектов, используя модель язвы кожи мыши. . Динамика растворения привела к локализации трансдукции гена AAV. Созданный ПЭГ-носитель может быть полезен для генной терапии in vivo с использованием AAV, особенно для локализованной экспрессии.

Аденоассоциированные вирусы (AAV) являются мощными векторами трансдукции генов in vivo. ААВ клинически используются в качестве заместительной терапии для лечения таких состояний, как дефицит липопротеинлипазы, спинальная мышечная атрофия, дистрофия сетчатки и гемофилия1. Недавно возможные применения AAV были расширены и теперь включают лечение локализованных заболеваний2.

В результате совершенствования производства средние дозы AAV, используемые в клинических исследованиях, увеличиваются. Это позволяет использовать более высокие дозы, что приводит к более сильным фенотипам; однако большинство векторов AAV попадают в печень и могут вызывать токсичность там и в других местах3. Таким образом, контроль специфичности экспрессии генов — минимизация нецелевых эффектов — очень важен при разработке терапии с использованием АВВ. На сегодняшний день специфичность контролируется путем выбора и разработки тропизма ткани/клеток капсида AAV4, использования тканеспецифичных промоторов5,6 и пути введения3.

Незаживающие раны, такие как раны, возникшие в результате пролежней, диабетических язв или недостаточности периферических сосудов, вызывают беспокойство в обществах с прогрессивно стареющим населением, и ожидается, что перенос генов in vivo на основе AAV станет полезным терапевтическим методом7,8. Недавно мы продемонстрировали, что AAV-опосредованная индукция in vivo перепрограммирования резидентных в ране мезенхимальных клеток в сторону эпителиальных клеток обеспечивает эпителизацию de novo с поверхности язв. Эти результаты представляют собой первоначальное доказательство принципа будущего развития инновационных методов лечения9,10.

В поисках клинически применимых методов, которые могут повысить безопасность переноса генов, опосредованного AAV, на поверхность кожных язв, мы исследовали разработку материалов для контролируемого высвобождения AAV на поверхность язв11 с использованием поли(этиленгликоля) ( ПЭГ) в качестве носителя. ПЭГ, который широко используется в биоматериалах из-за своей биоинертной природы, действует как носитель, инкапсулируя или иммобилизуя лекарство или вирус в везикулах и гидрогелях12,13. Инъекционные гидрогелевые системы, которые можно вводить минимально инвазивно в желаемое место, привлекают все большее внимание для контролируемой доставки вируса из-за их способности превращаться из высоковязкой матрицы в жидкость с низкой вязкостью14,15. Однако инъекция жидких гидрогелей низкой вязкости может вызвать диффузию инкапсулированного вируса, то есть быстрое взрывное высвобождение из места инъекции, что потенциально ухудшает лечение локализованных вирусных инфекций.

Мы предположили, что AAV, инкапсулированный в ПЭГ-носитель с соответствующей способностью к разложению, будет подвергаться локализованному высвобождению на поверхности кожных язв. Мы разработали носитель ПЭГ, состоящий из динамически сшитой полимерной сети (далее называемой слизью ПЭГ), который повышает специфичность трансдукции генов на поверхность язв с уменьшением локальных или отдаленных нецелевых эффектов. Использование высоковязкой слизи ПЭГ демонстрирует новый метод высоколокализованной трансдукции генов.